Mitohondriji – celični organeli, ki proizvajajo energijo – so bistveni za delovanje možganov, saj zagotavljajo moč (ATP), potrebno za vse, od sproščanja nevrotransmiterjev do ohranjanja »pripravljenega naboja« nevronov, da lahko sprožijo signal, ko je to potrebno. Pri številnih nevroloških boleznih, od Alzheimerjeve bolezni do psihiatričnih motenj, je proizvodnja energije v mitohondrijih okrnjena. A do zdaj ni bilo jasno, ali so disfunkcionalni mitohondriji gonilo nevrodegenerativnih simptomov ali le »kolateralna škoda« zaradi napredovanja bolezni. »To delo je prvo, ki vzpostavlja vzročno povezavo med disfunkcijo mitohondrijev in simptomi, povezanimi z nevrodegenerativnimi boleznimi, kar nakazuje, da bi lahko okvarjena aktivnost mitohondrijev bila razlog nastanka nevronalne degeneracije,« je povedal Giovanni Marsicano, raziskovalni direktor pri Insermu in soavtor študije. Na podlagi prejšnjih raziskav je ekipa razvila natančno orodje, ki jim je omogočilo povečanje izhodne moči mitohondrijev v živih možganih – in s tem uspelo obrniti okvaro spomina v različnih mišjih modelih demence.
Orodje, imenovano mitoDREADD-Gs, je »dizajnerski receptor«, zasnovan tako, da se nahaja v membrani mitohondrijev. Ko so miši prejele neškodljivo, v laboratoriju izdelano zdravilo (klozapin-N-oksid ali CNO), se je zdravilo vezalo na receptor in aktiviralo signalno pot, ki je povečala proizvodnjo energije v mitohondrijih. Za razliko od drugih zdravil ali genskih terapij, ki delujejo na celice ali tkiva kot celoto, ta ciljani receptorski vklop deluje znotrajcelično natančno, pri čemer ostali deli celice ostanejo nedotaknjeni.
Mišim so dali THC, za katerega je znano, da oslabi delovanje mitohondrijev in kratkoročni spomin. Nato, ko so aktivirali receptor mitoDREADD-Gs v mitohondrijski membrani, so vsi znaki okvare spomina izginili v nekaj urah. Ekipa je nato sistem preizkusila na zahtevnejših primerih – miših, vzrejenih za modeliranje Alzheimerjeve bolezni in frontotemporalne demence, dveh nevrodegenerativnih bolezni z oslabljenim delovanjem mitohondrijev. In v obeh primerih je enkratna aktivacija »stikala« mitoDREADD-Gs s CNO ponovno povzročila občutno izboljšanje spomina, kar so izmerili z vedenjskimi testi.
Ko so aktivirali njihov zasnovani receptor, tako v gojenih celicah kot v mišjem možganskem tkivu, se je takoj povečal membranski potencial organela in poraba kisika. Membranski potencial je v bistvu napetostna razlika med notranjo membrano in medmembranskim prostorom, ki zagotavlja naboj za sintezo ATP – torej »baterijo«, ki poganja proizvodnjo energije. Kisik je nujen za delovanje molekularnega transportnega traku (verige prenosa elektronov, ETC), ki premika elektrone, in večja kot je poraba kisika, učinkoviteje ta proces poteka. Ti dve funkciji sta ključna kazalnika proizvodnje energije v mitohondrijih. »In vivo aktivacija mitoDREADD-Gs je odpravila spremembe spomina pri miših, zdravljenih s kanabinoidi, ter pri dveh mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni in frontotemporalne demence,« so zapisali raziskovalci.
Odkritje je znanost končno premaknilo onkraj korelacije, saj je dokazalo, da okvara mitohondrijev dejansko poganja kognitivne simptome in da lahko obnova proizvodnje energije te simptome hitro obrne – delovalo je celo ob drugih spremembah v možganih, ki so značilne za napredovanje nevrodegenerativne bolezni. To je samo po sebi nekaj novega, saj trenutne terapije pri bolnikih z napredovalimi stanji ne morejo »odkleniti« tistega, kar je bilo že izgubljeno.
Kljub temu obstajajo očitne omejitve. Pri miših je aktivacija mitoDREADD-Gs izboljšala spomin v nekaj urah, a učinek ni bil trajen – ko je zdravilo CNO prenehalo delovati, je aktivnost mitohondrijev spet upadla – zato bi bilo za lajšanje simptomov potrebno stalno zdravljenje.
Poleg tega je prenos tega pristopa na človeške možgane še zelo daleč od resničnosti. Pri miših, tudi z napredovalimi boleznimi, pogosto ne pride do tako velike izgube nevronov kot pri ljudeh – torej je še vedno dovolj povezav, da lahko spodbuda mitohondrijev vpliva na delovanje. Žal to pri človeških možganih v pozni fazi demence ni več mogoče, saj so ti krogi že izgubljeni. Poleg tega orodje mitoDREADD-Gs zahteva gensko inženirstvo za vstavitev in nato aktivacijo z dizajnerskim zdravilom CNO. Znanstveniki lahko to natančno orodje uspešno umestijo v možganske celice miši, a še nimamo varnega in praktičnega načina za to pri ljudeh z veliko večjimi in kompleksnejšimi možgani.
Res pa je, da te ugotovitve odpirajo velike priložnosti za znanstvenike, da z novo natančnostjo raziščejo vlogo mitohondrijev pri drugih možganskih boleznih ter raziskujejo, ali bi lahko ciljno spodbujanje mitohondrijev zdravilo stanja, zaznamovana s kroničnim pomanjkanjem energije v možganih.
»Te rezultate bo treba še razširiti, vendar nam omogočajo boljše razumevanje pomembne vloge mitohondrijev pri pravilnem delovanju našega možganov,« je povedal soavtor študije Étienne Hébert Chatelain, profesor na Univerzi v Monctonu. »Končno bi nam lahko orodje, ki smo ga razvili, pomagalo prepoznati molekularne in celične mehanizme, odgovorne za demenco, in olajšalo razvoj učinkovitih terapevtskih tarč.«
Raziskava je bila objavljena v strokovni publikaciji Nature Neuroscience.
Vir: MedicalWpress
